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ALK 耐药怎么办？核心离不开这两步：

1）尽可能再次活检并进行基因检测

2）根据机制选择换药/加量/靶向治疗/化疗等......

「钻石突变」从何而来

少，但效果好。

ALK 突变在所有的突变类型中是相对较少的，然而一旦发现患者有 ALK 突变，意味着其生存时间将会比较长，治疗效果会比较好（见图 1 ），因此，ALK 突变被称为钻石突变。

图 1 ：ALK-TKI 治疗后患者 PFS 率

从研究可以看出，一代药物 ALK-TKI 克唑替尼中位 PFS 率高于化疗，二代的塞瑞替尼相比化疗也有很好的效果。近几年研究发现，二代新药阿来替尼效果好于一代克唑替尼，PFS 达到了 34.8 个月。因此，临床上常常将二代阿来替尼作为 ALK 突变的一线治疗。

「钻石耐药」突变的主要机制

ALK-TKIs 的耐药机制可分为原发性耐药和继发性耐药，原发性耐药可能与患者既往合并有 MYC 突变、KRAS/EGFR 突变等有关。继发性耐药机制分为 ALK 依赖性耐药和 ALK 非依赖性耐药。

以下为 ALK 耐药的机制总结：

图 2 ：ALK-TKI 治疗耐药机制总览

ALK 依赖型主要包括 ALK 激酶结构域的突变，不同的药物突变的点位不尽相同。另外驱动基因拷贝数增加/基因扩增也会导致药物剂量相对不足而耐药。

非 ALK 依赖性耐药主要包括细胞内旁路激活、组织学转变、表型改变（如 NSCLC 向 SCLC 转化）等机制。

耐药了怎么办？根据机制选方法

因为不同的药物突变的点位不尽相同（图 3 ），所以其后线的药物选择也有不同，因此，在怀疑患者发生耐药后（靶向治疗后病情明显进展），需要尽可能的再次活检并进行基因检测。

一. ALK 激酶结构域的突变：可用其他 TKI 治疗

二代 ALK-TKI 主要耐药位点

阿来替尼：G1202R，I1171

塞瑞替尼：G1202R，F1174

布加替尼：G1202R，E1210K

恩沙替尼对耐药位点：G1202R 的 ORR 为 33% ；I1171、F1174 的 ORR 分别为 50%、71% ，可能对使用过其他二代 ALK 抑制剂的患者仍有效

图 3 ：不同药物对应的突变位点

以下这张图需要大家熟悉，关系到药物的选择，其中绿色部分为可选择药物。

eg. 克唑替尼耐药，基因检测为 G1202del 突变，那么换塞瑞替尼、阿来替尼或布加替尼效果都不会很好，需要换用罗拉替尼，其他同理。

图 4 ：不同突变对应后线药物的选择

二. 驱动基因拷贝数增加

顾名思义，药物不足以遏制增加的驱动基因。因此，在进行基因检测后发现没有突变位点，只是拷贝数增加，只需要在原有药物基础上加量即可。

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除了以上内容，旁路激活和鳞癌转化也需要大家了解。

此外，EGFR 突变耐药也非常常见，但是机制及处理方法与 ALK 完全不同。

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老人接种疫苗后感染率 老年人接种疫苗第三针

社区60岁以上老人接种疫苗,老人接种疫苗宣传,老人接种疫苗工作简报,老人接种疫苗更容易出现不良反应吗

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12月8日，国务院联防联控机制召开新闻发布会，介绍进一步优化落实疫情防控措施。国家疾控局卫生免疫司司长、一级巡视员夏刚介绍，80岁以上老年人，如果一剂疫苗不接种，有研究表明，死亡风险14.7%，接种一剂死亡风险降到了7.16%，如果接种三剂疫苗死亡风险就降到1.5%，与没有接种疫苗相比，接种三剂疫苗，死亡的风险下降了9.3倍。

夏刚介绍，老年人接种疫苗顾虑主要包括三类：

第一类是不敢打。老年人基础疾病比较多，健康情况也比较复杂，所以担心接种新冠疫苗后，会出现不良反应。第二类是认为没必要打。部分老年人认为自己活动范围不大，感染风险比较小，认为自己没必要接种疫苗。第三类是客观上存在困难。部分老年人由于身体原因或者交通不便，可能出行确实存在困难。

据研究，65岁以上老年人，75岁以上老年人，85岁以上老年人，相较于年轻人来讲，重症感染新冠肺炎以后，重症的风险分别是5倍、7倍、9倍，死亡的风险分别是90倍、220倍和570倍。80岁以上老年人，如果一剂疫苗不接种，有研究表明，死亡风险14.7%，接种一剂死亡风险降到了7.16%，如果接种三剂疫苗死亡风险就降到1.5%，与没有接种疫苗相比，接种三剂疫苗，死亡的风险下降了9.3倍。

我国老年人中有相当一部分失能、半失能人员长期居住在家，很少外出，但是在亲属陪伴或者亲属走访过程中，仍有可能感染导致发病，甚至重症、死亡，所以还是有必要接种疫苗。同时，考虑到这些老年人行动不便，为了使他们能够更加方便接种疫苗，我们延续之前的一些好做法，包括使用流动接种车、开设老年人接种专场和开通老年人接种绿色通道等措施，同时也提出各地可以选派诊疗和接种经验丰富的医务人员组成接种小分队，携带接种后观察期间所需要的常用设备和药品，为失能和半失能老人提供上门预防接种服务，让这些老年人足不出户即可以完成疫苗接种。

针对不敢打的情况，我们要求为老年人接种疫苗时，要认真对老年人的身体状况进行评估，严格按照预防接种规范工作要求进行操作，做好医疗保障，配备急救设备，加强老年人疑似预防接种异常反映监测和处置，关注老年人身体状况。

针对认为没必要打的情况，我们要求针对老年人的特点，制作一些通俗易懂的宣传材料，大力宣传疫苗接种的必要性，疫苗的安全性和有效性，发动全社会力量，参与和动员老年人接种。

针对客观存在的出行困难等情况，我们要求优化预防接种服务，细化各种便民措施，打通老年人接种的最后一百米，提升预防接种服务的温度。在这里我也希望老年人积极主动接种疫苗，为自己的健康护航。

（编辑：詹宇婧）